ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ И ГИПОКСИЧЕСКОЙ ДИСРЕГУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
Ключевые слова:
хроническая ишемия мозга, эндотелиальная дисфункция, NOS3, ACE, HIF1A, генетический полиморфизм, гипоксия, цереброваскулярный рискАннотация
Целью исследования было оценить распределение и ассоциации полиморфизмов NOS3 -786T>C (rs2070744), ACE Ins/Del (rs4646994) и HIF1A C/T (rs11549465), отражающих эндотелиальную регуляцию, активность ренин-ангиотензиновой системы и клеточную адаптацию к гипоксии, у пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ) различной степени тяжести. Материалы и методы: проанализированы результаты генотипирования 111 пациентов с ХИМ, распределенных на три клинические группы, соответствующие I стадии (n=31), II стадии (n=43) и III стадии (n=37), а также 105 лиц контрольной группы. Генотипирование выполнено методом ПЦР в режиме реального времени. Анализировали частоты аллелей и генотипов, отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ), критерий Фишера/χ² и соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга. Результаты: для NOS3 общей разницы между всеми пациентами и контролем не выявлено, однако частота C-аллеля возрастала от 4,84% при I стадии до 18,60% при II и 22,97% при III стадии; для носительства C-аллеля выявлен линейный тренд по стадиям (p=0,024). При III стадии C-аллель встречался чаще, чем в контроле (ОШ 2,31; 95% ДИ 1,16-4,60; p=0,021). Для ACE Del-аллель был значимо чаще в основной группе, чем в контроле (40,99% против 24,76%; ОШ 2,11; 95% ДИ 1,40-3,19; p<0,001); носительство Del-аллеля также было повышено (ОШ 2,28; 95% ДИ 1,32-3,93; p=0,004). Наиболее выраженная ассоциация отмечалась при I-II стадиях. Для HIF1A T-аллель выявлялся у пациентов чаще, чем в контроле (12,16% против 5,24%; ОШ 2,50; 95% ДИ 1,21-5,19; p=0,016); носительство T-аллеля повышало шансы принадлежности к группе ХИМ (ОШ 2,36; 95% ДИ 1,09-5,10; p=0,028), при этом максимальная разница наблюдалась при I стадии. Заключение: исследованные локусы демонстрируют различные типы связи с ХИМ. NOS3 характеризуется стадийным градиентом, ACE устойчивой ассоциацией с ХИМ преимущественно на I-II стадиях, HIF1A повышенной представленностью T-аллеля без монотонного нарастания по мере утяжеления заболевания. Полученные данные поддерживают использование этих маркеров как компонентов комплексной генетической стратификации, но не как самостоятельных диагностических тестов.
Библиографические ссылки
Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications // Lancet Neurology. – 2019. – Vol. 18, № 7. – P. 684–696.
Debette S., Schilling S., Duperron M.G., Larsson S.C., Markus H.S. Clinical significance of magnetic resonance imaging markers of vascular brain injury: a systematic review and meta-analysis // JAMA Neurology. – 2019. – Vol. 76, №
– P. 81–94.
Testai F.D., Gorelick P.B., Aparicio H.J. et al. Cardiac contributions to brain health: a scientific statement from the American Heart Association // Stroke. – 2024. – Vol. 55. – P. e425–e438.
Mishra A., Malik R., Hachiya T. et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries
// Nature. – 2022. – Vol. 611, № 7934. – P. 115–123.
Anisimova A.V., Gunchenko A.S., Ikonnikova A.Yu., Galkin S.S., Avdonina M.A., Nasedkina T.V. A clinical and genetic analysis of risk factors for the development of acute and chronic cerebral ischemia // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. – 2019. – Vol. 119, № 3, Suppl. 2. – P. 62–67.
Liu R., Geng P., Ma M. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (T-786C) and ischemic stroke susceptibility: a meta-analysis // International Journal of Neuroscience. – 2014. – Vol. 124, № 9. – P. 642–651.
Kumar A., Misra S., Kumar P. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: a meta-analysis // Neurology India. – 2017. – Vol. 65, № 1. – P. 22–34.
Wei L.K., Au A., Menon S. et al. Polymorphisms of MTHFR, eNOS, ACE, AGT, ApoE, PON1, PDE4D, and ischemic stroke: meta-analysis // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. – 2017. – Vol. 26, № 11. – P. 2482–2493.
Zhang Z., Xu G., Liu D., Fan X., Zhu W., Liu X. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism contributes to ischemic stroke risk: a meta-analysis of 50 case-control studies // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 10. – Art. e46495.
Zhao J., Qin X., Li S., Zeng Z. Association between the ACE I/D polymorphism and risk of ischemic stroke: an updated meta-analysis of 47,026 subjects from 105 case-control studies // Journal of the Neurological Sciences. – 2014. – Vol. 345, № 1–2. – P. 37–47.
Su C., Liu W.C., Li G.M., Huang Y. Association between the angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and risk of cerebral small vessel disease: a meta-analysis based on 7186 subjects // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. – 2021. – Vol. 30, № 3. – Art. 105579.
Weidemann A., Klanke B., Wagner M. et al. Hypoxia, via stabilization of the hypoxia-inducible factor HIF-1alpha, is a direct and sufficient stimulus for brain-type natriuretic peptide induction // Biochemical Journal. – 2008. – Vol. 409, №
– P. 233–242.
Xie W., Zhu T., Zhang S., Sun X. Protective effects of gypenoside XVII against cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1-FOXO3A- and HIF1A-BNIP3-mediated mitochondrial autophagy // Journal of Translational Medicine. – 2022. – Vol. 20, № 1. – Art. 622.
Yang F., Gu Y., Yan Y. et al. The association of HIF1A gene polymorphism and its expression with ischemic stroke
// Scientific Reports. – 2025. – Vol. 15. – Art. 14600.
Bielecka-Dabrowa A., Sakowicz A., Misztal M. et al. Differences in biochemical and genetic biomarkers in patients with heart failure of various etiologies // International Journal of Cardiology. – 2016. – Vol. 221. – P. 1073–1080.
Karlsson W.K., Sørensen C.G., Kruuse C. L-arginine and L-NMMA for assessing cerebral endothelial dysfunction in ischaemic cerebrovascular disease: a systematic review // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. – 2017. – Vol. 44, № 1. – P. 13–20.
